超氧化物歧化酶（SOD）凭借独特的金属催化位点，是机体抵御活性氧（ROS）的第一道防线，已被广泛用于氧化应激相关疾病的治疗。
然而，天然SOD的活性受限于氨基酸残基对金属离子的刚性配位。
2025年11月18日，吉林大学张皓、刘树威在国际知名期刊Nature Communications发表题为《Cu/Zn/histidine supramolecular assemblies with optimized Cu catalytic sites as an alternative of superoxide dismutase》的研究论文，Hao Jin论文第一作者，张皓、刘树威为论文共同通讯作者。
受CuZn-SOD中Cu2+/组氨酸残基配位启发，作者计算了组氨酸不同基团与Cu2+形成四配位结构时配位键断裂/重组的吉布斯自由能变化，发现“一氨基、一羧基、二咪唑”配位模式的总能量及单键断裂能最低，可兼顾位点稳定性与催化活性。
所制备的Cu/Zn/组氨酸（CuZnHis）超分子组装体表现出高达37900 U/mg的SOD活性，为天然Cu-Zn-SOD的5.4倍以上。作为氧化应激相关疾病治疗的范例CuZnHis组装体促进巨噬细胞从M1向M2极化，上调抗炎因子表达，并在雄性动物模型中显著抑制牙周炎。
细胞内氧化还原稳态是生命活动的基础，其失衡—尤其是活性氧（ROS）水平升高—可引发200余种氧化应激相关疾病，如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、牙周炎等。SOD作为清除超氧阴离子（O2·-）的第一道防线，通过金属离子与氨基酸残基形成的独特催化位点实现抗氧化功能。其中，Cu-Zn-SOD的Cu2+与四个组氨酸咪唑基配位，Zn2+维持结构完整；Mn-SOD的Mn2+则与三个咪唑基及一个天冬氨酸羧基配位。然而，天然SOD活性仅2500–7000 U/mg，远不能满足临床需求。
以Cu-Zn-SOD为例，其催化循环需断裂/重建Cu2+-咪唑配位键以实现Cu2+/Cu+氧化还原。但四咪唑配位空间位阻大，既不利于底物接触，又使整体能量较高；且Cu2+/咪唑键断裂能并非最低，限制了催化效率。受Mn-SOD羧基配位启发，本文在组氨酸层面引入额外氨基与羧基配位，通过熵驱动自组装构建Cu/Zn/组氨酸超分子组装体，实现催化位点精准优化。该策略显著降低Cu2+-配体键断裂能，赋予组装体37900 U/mg的超高SOD活性，并在牙周炎模型中展现优异抗氧化与抗炎疗效，为高效人造SOD的设计提供了新范式。
图1：工作总示意—优化Cu位点（1氨基-1羧基-2咪唑）并自组装成CuZnHis纳米酶，可清除ROS、促M2极化、治疗牙周炎。
图2：四种Cu配位结构热力学稳定性比较，1氨基-1羧基-2咪唑（结构D）能量最低、位阻最小，为最优催化构型。
图3：不同结构Cu位点催化循环各步ΔG计算，结构D断裂Cu-氨基键ΔG仅-21.5 kcal mol-1，最易启动反应，活性潜力最大。
图4：CuZnHis(L)组装体表征—球状264 nm、无定形、Cu2+四配位（3N+1O）确认，组分质量比Cu:Zn:His:H₂O=19:1:70:10。
图5：SOD活性评估—CuZnHis(L)IC50=0.132 μg mL-1，比活37900 U mg-1，为天然酶5.4倍；耐溶剂、耐高温、耐酸碱，特异性高。
图6：体外抗炎机制—CuZnHis显著下调IL-1β/TNF-α/CD86/iNOS，上调IL-10/TGF-β/CD206/Arg-1，促M1→M2极化，D型效果更佳。
图7：雄性大鼠牙周炎治疗—Micro-CT、H&E、免疫荧光显示CuZnHis(D)组牙槽骨吸收减少52%，炎症细胞浸润下降，抗炎因子表达提升，疗效最佳且全身无毒。
综上，作者通过理论计算设计并自组装构建具有“一氨基-一羧基-二咪唑”优化Cu位点的Cu/Zn/组氨酸超分子纳米酶，实现高达37900 U/mg的SOD活性，为天然酶的5.4倍。该纳米酶在细胞与雄性牙周炎动物模型中均表现出优异的抗氧化、抗炎疗效及生物安全性，为氧化应激相关疾病提供高效、可扩展的人工酶替代方案。
Cu/Zn/histidine supramolecular assemblies with optimized Cu catalytic sites as an alternative of superoxide dismutase.Nat. Commun.,(2025).https://doi.org/10.1038/s41467-025-65074-7.